Biologische Abwehr des Organismus und die Bedeutung für die Therapie

In einer früheren Mitteilung wurde über die Wirkungen der Vitamine und Bioflavonoide in der Ernährung und ihre Bedeutung für die Entwicklung und Prophylaxe maligner Tumoren berichtet (PARACELSUS report, Heft 5, S. 50, 1998). Sie können bei regelmässiger Anwendung zu einer Verringerung des Krebsrisikos führen. Bei bestehender Erkrankung werden zumindest zeitlich die Beschwerden gelindert. Diese Arbeit gibt eine Übersicht über die körpereigenen Abwehrsysteme des menschlichen Organismus.

Schon ohne äussere Eingriffe oder Schädigungen verfügt der Organismus über eine Vielzahl von Abwehrmöglichkeiten, die, je nach ihrer Aufgabe, breit gestreut in allen Zellen und Geweben vorkommen und ein unabhängiges System bilden, das sich durch grosse Flexibilität und Sensibilität auszeichnet und auf geringste Störungen empfindlich reagiert und Gegenmaßnahmen veranlasst. Alle Abwehrreaktionen sind untereinander vernetzt und werden durch das vegetative Nervensystem, Hormone der Nebenniere, sowie Schilddrüsen- und Sexualhormone beeinflusst und gesteuert. Jedes System ist aber in den Grundfunktionen autonom.
Ein Problem ist die Abwehr bei in den Organismus eingedrungenen Parasiten, gegen die keine humorale Antikörperreaktion gebildet werden kann. Das gilt nicht nur für Überseegebiete, sondern auch für Krankheiten in unseren Breiten und für sogenannte “Importkrankheiten” durch die Reisewelle. Die verschiedenen Abwehrsysteme – zellulär und humoral – erfassen alle Organe, jedes Gewebe, Blut- und Lymphbahnen, so dass keine Stelle, die geschädigt wird, von den Abwehrmassnahmen nicht bemerkt oder erfasst wird und zu entsprechenden Gegenmassnahmen führt. Ähnlich reagieren Zellen durch Absonderung spezifischer Stoffe als Schutz- und Verteidigungssystem: die Zytokine. Hierzu gehören Interleukine, Interferone, Blutbildungsstoffe und der Tumornekrosefaktor, die nach ihrer Funktion nicht nur für die Abwehr wichtig sind, sondern mittlerweile in die Therapie, z.B. Krebs, Eingang gefunden haben. Sie werden in den folgenden Abschnitten kurz besprochen.

Trotzdem treten immer wieder Krankheiten auf, gegen die die ausgeklügelte Abwehr machtlos ist und überspielt, wenn nicht gar ausgeschaltet wird. Bei den kombinierten Immunkrankheiten sind zelluläre und humorale Abwehr defekt. Eine völlige Zerstörung der Abwehr finden wir bei AIDS. Immunmangelkrankheiten sind alle Krankheitsbilder, die mit einer Zerstörung der Infektabwehr einhergehen, z.B. viele einheimische und tropische Infektionskrankheiten und Parasitosen. Schädigt der Organismus aus Gründen, die wir nicht kennen, sein Immunsystem durch Zerstörung eigenen Gewebes, so sprechen wir von Autoimmunkrankheiten (Bildung von Autoimmunkomplexen). Hierzu zählt z.B. die PCP (Progrediente chronische Polyarthritis).

Auch Umwelt, Stress, Ernährung, Klima können die Abwehr beeinflussen, sehr häufig negativ. Neben der Stärkung des Immunsystems gewinnt eine Prophylaxe immer mehr an Bedeutung und präventive Massnahmen werden in Zukunft eine grosse Rolle spielen, wobei auf lange Sicht die Prophylaxe billiger ist als eine Therapie. Die Präventivmedizin wird in einigen Ländern besonders gefördert und von der WHO unterstützt.

MILIEU DER KEIME
Pathogene und nichtpathogene Keime sind oft zur Entfaltung ihrer Funktion an ein bestimmtes anatomisches Milieu gebunden. Der Kolikkeim ist im Darm wohlgelitten, hat eine physiologische Funktion und kann nach neueren Angaben sogar einige Provitamine und Vitamine bilden. Daher die Pflege der Darmflora zur Aufrechterhaltung einer gesunden Population, die bei einer Entgleisung oder Vernichtung durch Chemotherapeutika sogar bestimmte Krebsarten, z.B. das Kolonkarzinom, begünstigen kann. Bei einer Darmperforation ist ein Übertritt der Kolikkeime in den Bauchraum lebensgefährlich und führt zu einer Peritonitis, da die Keime ihr angestammtes Milieu verlassen und plötzlich pathogen werden, mit der Folge einer Aktivierung des gesamten Abwehrsystems, das sofort alarmiert wird.
Andere Erreger sind nicht so wählerisch. Der Erreger der Lepra und der Tuberkulose sind biochemisch eng verwandt und nicht an ein Organ gebunden. Der Tuberkelbazillus kann fast alle Organe befallen, es gibt eine Haut-, Nieren-, Knochen-, Augentuberkulose usw. Ähnlich verhält sich der Erreger der Lepra, der Haut, Knochen und das RES befallen kann. Auch Diphtheriebazillen sind nicht unbedingt an den Rachenraum gebunden, so ist eine Haut-, Wund- und Nabelschnurdiphtherie bekannt.

ABWEHR VON ORGANEN UND GEWEBEN
Speichel: Der Speichel ist geruch- und geschmacklos, täglich werden 500 – 1400 ml sezerniert. Die Inhaltsstoffe sind: Ptyalin (Kohlenhydratspaltendes Enzym), Ammoniak, Harnsäure, Harnstoff, Blutgruppensubstanzen, Vitamin C, Rhodansalze und Lysozym. Die Aufgaben sind vielfältig: Anfeuchten der Speisen, Andauung von Stärke. Enzyme und Rhodanionen sind für die erste Abwehr (von Keimen) wichtig, letztere wirken bakterizid.

FLIMMEREPITHEL:
Die Innenseite der Trachea und Bronchien ist mit einem Epithel ausgekleidet, das aus einer mehrzeiligen Schicht von im Takt eigenbeweglichen Flimmerhärchen ausgekleidet ist. Ihre Aufgabe ist der Transport von Fremdkörpern in Richtung zu einer Körperöffnung, z.B. Staubpartikel in den Bronchien zum Kehlkopf. Nach aussen befördert werden auch kleine Insekten, Staub, der in der Industrie anfällt u.a. Das Flimmerepithel reicht bis zu den Bronchien, Bronchiolen haben es nicht. In der Gewebe-und Arbeitsmedizin, bei der Diagnose von Staubkrankheiten (z.B. Asbeststaub) ist eine Insuffizienz des Flimmerepithels oft das erste Symptom.

MAGENSAFT:
Täglich werden von einem gesunden Menschen 2- 3 l Magensaft sezerniert. Er enthält zahlreiche Enzyme, teils als Vorstufen, Schleimstoffe (Mucine) und Salzsäure. Bei maximaler Sekretion der Salzsäure beträgt das pH1 1,0 – 1,2, ist also sehr stark sauer. Durch den Speisebrei wird es auf ein pH von 1,8 – 4,0 abgestuft, damit ist auch das Wirkungsoptimum von Pepsin erreicht. Das mit der Nahrung aufgenommene Eiweiss wird denaturiert, eine Bedingung für den weiteren Abbau zu den Aminosäuren. Gleichzeitig wirkt der Magensaft bakterizid und tötet Kleinlebewesen ab. In vielen Gegenden der Welt ist die Nahrung mit Kleinlebewesen – oft nur mit dem Mikroskop wahrnehmbar – verunreinigt. Viele Staaten, nicht nur in Europa, haben ein gut funktionierendes Gesundheitssystem mit strengen Vorschriften über Hygiene, Lebens- und Futtermittelgesetze, die allerdings nur von Nutzen sind, wenn sie bekannt und auch beachtet werden. Es gibt einige Beispiele in der letzten Zeit, dass das nicht immer der Fall ist und manche Vorschriften sehr grosszügig ausgelegt werden.

HAUT:
Säureschutzmantel der Haut. Der Schweiss als Absonderung der Hautdrüsen enthält organische Säuren (z.B. Buttersäure- Derivate) und viele wasserlösliche Stoffe, die der Hautoberfläche ein pH von 4,0 – 6,9 geben, je nach der anatomischen Region. Das saure pH verhindert die Ansiedlung von Mikroorganismen, Pilzen und Parasiten. Es ist wie ein Schutzpanzer und ist in subtropischen Ländern und in den Tropen besonders wichtig und wird durch langes Duschen, unzweckmässige Kleidung und nicht-geeignete Kosmetika zerstört. Die Folgen sind: Ekzeme, Furunkel, Dermatitis usw.

VAGINA:
Säureschutz der Vagina. Laktobazillus acidophilus und andere Arten halten ein saures Milieu in der Vagina aufrecht und bilden eine physiologische Barriere gegen das Eindringen von Erregern und Parasiten und verhindern eine aufsteigende Infektion. Die Laktobazillusarten sind auch als Döderleinsche Stäbchen bekannt.

LYSOZYM:
Lysozym ist ein Enzym und wurde 1922 von Fleming noch vor dem Penizillin entdeckt und kommt in vielen Körperflüssigkeiten vor: Speichel, Blutzellen und Urin. Es wirkt bakterizid durch Zerstörung der Zellmembran der Keime, die enzymatisch abgebaut wird. Lysozym ist die erste Stufe eines Angriffs des Abwehrsystems auf oral aufgenommene Keime, wobei noch kein Unterschied zwischen pathogen und harmlos gemacht wird.

KININE:
Kinine sind Botenstoffe und ein Sammelname für viele Gewebshormone, die aus ihren Vorstufen enzymatisch freigesetzt werden. Kininogene sind Eiweisskörper in der gamma – Globulinfraktion. Kinine werden beim Eindringen von Bakterien, Viren oder Parasiten in den Organismus freigesetzt und haben folgende Wirkungen:

Kininogen (Vorstufe)

Kininogenase (Enzym)

Kinin (Endprodukt)

Sie sind ein Alarmzeichen und sollen die “Ordnung” wiederherstellen. Erste Reaktionen:

• Steigerung der Gefässpermeabilität
• Oedembildung
• Blutdrucksenkung
• Erhöhung der Darmmobilität, gesteigerte Peristaltik
• Steigerung der DNS-Synthese, dadurch Neubildung von Gewebe, bessere Narbenbildung und Wundheilung.

Ihre Reaktionen sind unabhängig von der humoralen und zellulären Abwehr.

ZYTOKINE:
Für die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts zwischen Körperfunktionen, das heisst Ausgleich zwischen Über- und Unterfunktion, sind Regelkreise erforderlich, die durch extra-, intra- und zelluläre Botenstoffe gesteuert werden.
Zu den Zytokinen gehören:

• die Interferone
• Blutzellwachstumsfaktoren, darunter Erythropoetin
• Interleukine und der
• Tumornekrosefaktor.

Zytokine sind Glyproteide (kohlenhydrathaltige Eiweissstoffe), und vermitteln Informationen zwischen den Zellen, sind also Botenstoffe, ähnlich wie die Connexine. Sie verändern die Eigenschaften anderer Zellen, deren Abwehrkräfte gesteigert werden. Die Zytokinbildung ist die einfachste und primitivste Abwehrreaktion.

BLUTZELLWACHSTUMSFAKTOREN:
Alle Blutzellen müssen ständig erneuert werden, da sie, mit Ausnahme der Makrophagen, kurzlebig sind. Die Gesamtblutmenge ist eine Konstante zwischen Bildung und Abbau von Blutzellen, deren Gleichgewicht durch Zytokine aufrechterhalten wird. Dadurch ist eine Anpassung an die Aussenwelt, Klima, Durchblutung und geographische Faktoren (Höhenanpassung!) möglich. Neben mehreren Blutwachstumsfaktoren ist das Erythropoetin (EPO) besonders wichtig, da es in letzter Zeit als Dopingmittel verwendet wird. (Ein Beispiel für die Anwendung rein theoretischer Arbeiten und ihre spätere Anwendung in der Praxis).
Der erypoetische Faktor wird beim Erwachsenen in der Niere gebildet, beim Fötus, der noch keine Nierenfunktion hat, in der Leber, er fördert die Erythropoese durch verstärkte Bildung der Erythrozyten im Knochenmark, verbesserte Sauerstoffausnutzung im Gewebe (ähnlich wie Vitamin E) und damit verbunden eine Leistungssteigerung. In grossen Höhen wird EPO spontan vermehrt gebildet, um den Sauerstoffmangel der Luft auszugleichen (Verwendung von EPO bei Expeditionen). Die Blutwerte von EPO sind bei Hunger, Stress, grosser körperlicher Anstrengung (Leistungssport), Krebs und einigen Autoimmunkrankheiten erniedrigt. Im Sport wird EPO als leistungssteigerndes Mittel verabreicht und steht heute im Mittelpunkt vieler Auseinandersetzungen über Doping.
Bei einer Chemotherapie (z.B. Krebs) wird das Knochenmark geschädigt und lokal können gefährliche Blutungen auftreten. Die Therapie richtet sich nicht nach der Beeinflussung der Malignome, sondern nach der Erholung des Blutbildes. In letzter Zeit haben therapeutische Versuche mit EPO oder anderen Blutwachstumsfaktoren zu einer Verbesserung der Blutwerte geführt und das Krankheitsbild günstig beeinflusst. Die Herstellung von EPO erfolgt gentechnisch, ein Nachteil ist der hohe Preis.

TUMORNEKROSEFAKTOR:
Wie bei Gewebsverletzungen; Nekrosen und Infektionen lösen auch bösartige Tumore eine Vielzahl von Stoffwechselveränderungen und Gewebsreaktionen aus, die durch Mediatoren verursacht werden. Zu diesen Botenstoffen gehört auch der Tumornekrosefaktor (TNF) aus Makrophagen und monozytären Zellen. Er hat eine direkte toxische Wirkung gegen Tumorzellen, greift aber gesunde Zellen kaum an. Bei Krebs, Infekten und Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises ist der Blutspiegel von TNF erhöht. Der TNF hat eine Halbwertszeit von max. 20-50 Minuten im Blut, wird also schnell abgebaut. Malariaplasmodien scheiden TNF aus und man nimmt an, dass die verschiedenen Symptome der Malaria durch TNF vermittelt werden (In der Forschung Suche nach Anti-TNF-Faktoren!). Die Herstellung erfolgt gentechnisch, auch hier steht der hohe Preis einer breiten Anwendung im Weg. Therapieversuche haben keine greifbaren Ergebnisse erbracht.

NICHTTUMORALE TNF WIRKUNGEN:
Bei der Entstehung von Entzündungen spielt der TNF als Mediator eine wichtige Rolle. Alle Begleitsymptome einer Entzündung, Fieber, Azidose, Blutdruckabfall, Nierenversagen, Veränderungen des Blutbildes und Störungen der Atmung (respiratorisches Syndrom) sind auch durch Verabreichung von TNF auslösbar, daher die Zurückhaltung in der Therapie. Patienten mit Meningitis haben einen hohen TNF-Spiegel im Blut und eine sehr schlechte Prognose.

INTERFERONE:
1957 entdeckten Schweizer Forscher ein neues antivirales Prinzip, das sie als Interferone bezeichneten. Interferone sind zelluläre Glykoproteide, werden von vielen tierischen und humanen Zellen gebildet und hemmen die Virusreplikationen. Zellen bilden nur Interferone, wenn sie stimuliert werden, z.B. mit Viren. RNA-Viren stimulieren stark, DNA-Viren viel schwächer. Andere Induktoren sind: pflanzliche Stoffe, z.B. unspezifische Immunstimulantien, Antimalariamittel, Phythaemoagglutinine und Farbstoffe, Bakterien und deren Toxine. Alle Interferone sind artspezifisch, ein tierisches Interferon ist beim Menschen unwirksam und umgekehrt, trotz gleicher Zusammensetzung. Sie sind an die Zellwand gebunden und dringen nicht in die Zelle ein.

Indikationen der Interferone
Indikationen in Ländern mit Zulassung
alpha Interferon	ß-Interferon	gamma-Interferon
AIDS	Viruserkrankungen	chron. Polyarthritis
bestimmte Leukämien
klinisch mit Erfolg geprüft
Hypernephrom	Melanom	Ovar-Karzinom
Blasenkarzinom	Blasen Ca
chron. Hepatitis	virale Hepatitis
multiple Sklerose	MS	Arthritis psoriatica
		juvenile Arthritis
(nach Literaturangaben)

Wie Chemotherapeutika schädigen Interferone auch gesunde Zellen, so dass sich hohe Dosen verbieten. Interferone wirken nicht direkt auf die Viren, sondern lösen in der Zelle noch unbekannte antivirale Substanzen aus. Die Herstellung erfolgt gentechnisch. Sie sind zugelassen in: USA, Frankreich, Deutschland, Grossbritannien, Schweiz, Österreich und Spanien.

MAN UNTERSCHEIDET DREI GRUPPEN:

alpha-Interferon
aus Leukozyten und Fibroblasten, sehr stabiles Protein
beta-Interferon
Bildung aus Leuko und Fibroblaten, stabiles Protein
gamma-Interferon
Bildung aus T-Lymphozyten, labiles Protein. Neuer Name: Immunointerferon. (Die Immunlehre ist einem ständigen Wandel unterworfen. Änderungen und Überschneidungen der Nomenklatur sind daher üblich und oft nicht zu vermeiden).

Interferone haben langdauernde Nebenwirkungen, die unter dem Namen “grippeartiges Syndrom” zusammengefasst werden: Fieber, Schüttelfrost, Myalgien, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Exantheme, Tachycardie. Die Anwendung in der Praxis gibt die Tabelle 1 wieder.

INTERLEUKINE:
Unter dem Sammelnamen Interleukine werden verschiedene Zytokine zusammengefasst, die von Leukozyten – seltener Lymphozyten – gebildet werden und auf Blutzellen wirken. Der Name geht auf eine internationale Konferenz (London) zurück, um Ordnung in die verwirrende Nomenklatur der einzelnen Substanzen zu bringen. Sie haben eine zentrale Stellung im Netzwerk der Immun-Regulation, gemeinsam mit dem Komplementsystem. Sie vermitteln und induzieren den Verlauf der zytotoxischen Immunität durch T-Zellen sowie die B-Zellaktivierung für die Synthese von Antikörpern. Die Tabelle 2 gibt eine Übersicht über die wichtigsten Interleukine.
Hier sollen nur die Wirkungen von IL1 und IL 2 kurz besprochen werden:

• IL1:
  Wird nach Eindringen von Erregern, Viren, Impfung, Fremdkörpern, Transplantation freigesetzt, meist von Leukozyten. Verursacht Fieber (früherer Name: Pyrexin), steigert den Zellstoffwechsel (Abwehrfunktion), steigert die Entzündung als biologische Abwehrreaktion, die so stark sein kann, dass auch ein Inhibitor bekannt ist.
• IL 2:
  Ein T-Zell-Wachstumsfaktor aus aktivierten T-Zellen. Stimuliert die Synthese anderer Lymphokine, z.B. Interferon; steigert die Zytotoxizität von Makrophagen. Aktiviert Killer-Zellen. 1. Schritt der Tumorbekämpfung.

Wirkung und Bildung der Interleukine
Interleukin Nr.	Name und Bildung	Beeinflussung und Wirkungen
IL 1	LAF Aktivfaktor f. Lympho früher: Pyrexin	Stimulierung der Proteinsynthese und Abwehr
IL 2	T-Zell-Wachstum-Faktor	Aktiviert Killerzellen; 1. Schritt der Tumorabwehr, aktiviert Interferon; sehr hohe Aktivität, daher Inhibitor, da sonst gesundes Gewebe zerstört wird
IL 3	aus aktiven T-Zellen	steigert die Erythropoese und EPO
IL 4	B-Zellaktivator	steigert die Antikörperbildung und Wachstum d. Mastzellen
IL 5	aus aktiv. Zellen Trivialname: “Mausinterferon”	steigert die Antikörperbildung und B-Zellwachstum
IL 6	stimuliert Blutzellen	fördert die Erythropoese und moduliert die Immunabwehr
IL 7	aus Knochenmark	fördert Reifung v. T- und B-Zellen
IL 8	aktiviert Neutrophile	bei Fehlen Immunkomplexbildung gestört?
IL 9-12	bisher nur in vitro nachgewiesen. Keine Beziehungen zu Autoimmunkrankheiten bekannt.

Obwohl viele Viren zuerst durch das humorale Abwehrsystem erfasst werden, ist für die Vernichtung die zelluläre Abwehr entscheidend. Diese kann sehr brutal sein. Um an die intrazellulär liegenden Viren heranzukommen, wird auch die Zerstörung körpereigenen Gewebes in Kauf genommen (z.B. bei der Virushepatitis).

von KURT MAEHDER