Das Restless-Legs-Syndrom

Neurophysiologie und Therapie einer Volkskrankheit

Das Restless-Legs-Syndrom (RLS) tritt mit einer geschätzten Prävalenz von 2-5%, nach neuesten Studien sogar mit bis zu 10% der Gesamtbevölkerung in allen Altersklassen, vermehrt jedoch im höheren Lebensalter auf. Das Syndrom der unruhigen Beine wurde bereits 1685 von T. Willis als Beschwerdebild erkannt, im Laufe der Jahrhunderte mit verschiedenen Termini, z.B. “anxietas tibiarum” oder “Leg jitters” bezeichnet, ehe 1945 von Ekbom zum ersten Mal das RLS als eigenständiges Krankheitsbild beschrieben wurde. Häufig tritt das RLS bei Urämie, Eisenmangel und in der Schwangerschaft auf. Die Patienten klagen über z.T. schmerzhafte Mißempfindungen und einen ausgeprägten Bewegungsdrang in Ruhe. Dieses unbehagliche Gefühl tritt mit dem Schlafengehen auf, oder auch sonst bei Müdigkeit oder Ruhe. Ein- und Durchschlafstörungen und Tagesmüdigkeit sind die Folge. Der folgende Artikel versucht einen Einblick zu geben in die Pathophysiologie und Therapie einer in seiner Häufigkeit und Bedeutung häufig unterschätzten Erkrankung.

KLINISCHE SYMPTOMATIK:
Die Symptome des RLS treten nur in Ruhe, in Entspannungssituationen oder vor dem Einschlafen auf. Die Patienten klagen dann über Mißempfindungen in den Beinen, selten auch in den Armen. Verschiedene Qualitäten wie Kribbeln, Ziehen, Reißen, Jucken, Stechen, selten auch Schmerzen, werden dabei genannt. Durch Reiben, Dehnen, Massage oder Bewegen der Beine kann kurzzeitig eine Linderung der Symptomatik erreicht werden. Häufig ist Aufstehen und Umhergehen die einzig wirksame Maßnahme, diese Mißempfindungen zu unterdrücken. 20-30% der Patienten mit RLS leiden unter einer schwer ausgeprägten Form mit sensiblen und motorischen Symptomen, die auch tagsüber in Ruhe auftreten.

	Idiopath.RLS n=74	Uräm.RLS n=60	Gesamtpopul. n=134
Sensible Symptome in Ruhe*	91%	81%	87%
Mißempfinden	50%	50%	50%
Schmerzen	59%	37%	49%
Ziehen, Reißen	49%	37%	43%
Parästhesien	50%	37%	43%
Motorische Symptome in Ruhe*	50%	78%	63%
Myoklonien im Wachen	32%	72%	50%
Muskelkrämpfe/Dyskinesien	26%	25%	25%
Bewegungsdrang in Ruhe	95%	93%	96%
Schlafstörungen (insgesamt)*	95%	97%	96%
Einschlafstörungen	77%	78%	78%
Durchschlafstörungen	88%	91%	90%
Tagesmüdigkeit	66%	65%	66%
RLS-Symptome tagsüber	76%	83%	79%
Verlauf
intermittierend	20%	23%	22%
kontinuierlich konstant	19%	15%	17%
progredient	51%	28%	35%
spontane Besserung	5%	27%	13%
davon Nierentransplantation	n.z.	18%
Alter bei Erstsymptomatik	40,1 Jahre	50,7 Jahre	45,3 Jahre
(Range)	9-86	24-88	(9-86)
Familienanamnese
positiv (Verwandte ersten Grades)	54%	13%	35%
fraglich	12%	n.z.	n.z.
anamnestisch negativ	34%	n.z.	n.z.
Innerhalb der mit * bezeichneten Item-Gruppen waren Mehrfachantworten möglich. n.z.=nicht zutreffend
Tab. 1: Symptomatik, Verlauf und Familienanamnese von idiopathischen versus urämischen RLS-Patienten. Anamnestisch erfüllten alle Patienten die 4 Minimalkriterien nach Walters et a1.1995a

WOMIT KANN DAS RLS VERWECHSELT WERDEN?
Taubheitsgefühl, Mißempfindungen oder Schmerzen in den Beinen, die durch Bewegung nicht zu beeinflussen sind, gehören nicht zu den typischen Symptomen des RLS, sondern sind eher Zeichen einer Polyneuropathie, einer Erkrankung der feinen Beinnerven. Auch Bandscheibenschäden, die ein sogenanntes Wurzelreizsyndrom verursachen können, rufen häufig sensible Störungen hervor. Auch Symptome von Gefäßerkrankungen können aufgrund einer ähnlichen Symptomatik als RLS fehlinterpretiert werden. Differentialdiagnostisch sollten ferner ein durch Pantothensäure-Mangel ausgelöstes “Burning-Feet-Syndrom”, venöse und arterielle Zirkulationssyndrome und Insomnien anderer Genese ausgeschlossen werden. Zum Ausschluß einer Akathisie sollte eine sorgfältige Medikamenten-Anamnese erhoben werden, da Neuroleptika und Dopamin-Rezeptor-Antagonisten sowie trizyklische Antidepressiva die Symptomatik verschlechtern oder klinisch milde oder latente Formen manifestieren.

Begriffsdefinition:
Akathisie: Unfähigkeit zum ruhigen Sitzenbleiben, wobei aber Bewegungen nur kurze Erleichterung finden. Die Akathisie ist ein extrapyramidalmotorisches hyperkinetisches Frühsymptom bei der Parkinson-Krankheit und bei der Behandlung mit Neuroleptika.

Differentialdiagnose:
Vergleich von Symptomatik, Verlauf und Therapie vom Restless-Legs-Syndrom und durch Neuroleptika Induzierter Akathisie.

	Restless Legs Syndrom	Akathisie
Symptome	Bewegungsdrang; unangenehme Sensationen vor allem in den Beinen / Armen; “Ziehen, Reißen, Kribbeln, Schmerzen”	Bewegungsdrang; innere Unruhe im ganzen Körper; “aus der Haut fahren”; “innere Explosion”
Objektivierbare Bewegungen	Aufstehen, Umhergehen; rhythmische, motorische Aktivitäten der Beine von Myoklonien bis zu Muskelkrämpfen	Ungerichtete Bewegungen “body rocking”, auf der Stelle treten, Fuß tippen, Hände reiben; hoch amplitudigerTremor > 4 Hz
Auslösesituation	Einschlafen, Ruhe; Ruhigstellung von Extremitäten	Keine Auslösesituation
Körperlage	Vor allem im Liegen, evtl. im Sitzen, nicht im Stehen	In allen Körperlagen
Beeinflußbarkeit der Symptomatik	Durch Aufstehen und Umhergehen sofortige Beschwerdefreiheit, Temperaturabhängigkeit	Kein Einfluß der Körperlage, auch beim Stehen und Gehen; Persistenz der Symptomatik
Prävalenz	1-3% evtl. bis zu 10%	Nach Gabe “typischer” Neuroleptika: akut: bis zu 40%, chronisch bis zu 75%, dosisabhängig
Altersverteilung	Zunehmende Symptomatik bei zunehmendem Alter, vor allem ab der 4. Dekade, Beginn familiärer Formen, evtl. in der Jugend	Keine spezifische Altersverteilung
Verlauf	Intermittierend, zu Beginn beschwerfefreie Intervalle, chronisch progredient	Kontinuierlich, abhängig von der Neuroleptikadosis, reversibel bei Absetzen
Therapie	L-Dopa, Dopaminagonisten, Opiate, Benzodiazepine	Absetzen der”typischen” Neuroleptika;Therapie mit atypischen Neuroleptika oder: Anticholinergika, Beta Rezeptoren-Blocker, Opiate
Tab. 2: Symptomatik, Verlauf und Therapie von Restless Legs Syndrom und Akathisie

ASSOZIATION VON RLS ZU ANDEREN ERKRANKUNGEN:

RLS bei Niereninsuffizienz und Dialyse:
Interessant ist die Verknüpfung des RLS-Syndroms mit einer Urämie. 17 bis 57 % aller Dialyse-Patienten leiden an einem RLS-Syndrom. Die Pathogenese des urämischen RLS ist unklar, wobei sich das RLS-Syndrom parallel zum Anstieg des Kreatinins zu entwickeln scheint. Eine Korrelation zu niedrigen Hämoglobin- und Erythrozytenwerten ist beschrieben worden, konnte aber von anderen Untersuchern nicht bestätigt werden. Nach Nierentransplantation bessert sich das Beschwerdebild meistens. RLS in der Schwangerschaft, bei Eisenmangel und Rheumatoider Arthritis: Einige Patientinnen klagen innerhalb der Schwangerschaft über ruhelose Beine kombiniert mit Schlaflosigkeit, besonders im letzten Trimenon der Schwangerschaft.
Eine Assoziation von Eisenmangel und RLS wurde schon im Mittelalter beobachtet, da unter den häufigen Aderlässen eine Zunahme des “Nächtlichen Wanderns” beobachtet wurde. Es wurde bei schwerem RLS-Syndrom bei etwa 25% der Patienten niedrige Hämoglobin- und Eisenwerte festgestellt.
Eine weitere mögliche Assoziation besteht zwischen Rheumatoider Arthritis und RLS.

RLS bei M.Parkinson:
Differentialdiagnostisch sollten nächtliche Dyskinesien von RLS unterschieden werden, die zu einer Reduktion der nächtlichen dopaminergen Medikation führen können. Die deutliche Besserung der RLS-Symptomatik beim M. Parkinson auf dopaminerge Medikation spricht für ein dopaminerges Defizit während der RLS-Symptomatik.

Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen Erkrankungen
Häufige Assoziationen mit RLS
Niereninsuffizienz, Dialyse	(Callaghan 1966; Walker et a1.1995: Winkelmann et a1.1996; Collado Seidel et al. 1997
Schwangerschaft, 3.Trimenon	(Ekbom 1970; Goodman et al. 1988; McParland u. Pearce 1990)
Eisenmangelanämie	(Ekbom 1970; O’Keeffe et al. 1994)
Polyneuropathien (v.a. diabetische)	(Bliwise et al. 1989; Ondo u. Jancovic 1996; Rutkove et al. 1996)
Radikulopathie	(Walters et al. 1996b)
Rheumatoide Arthritis	(Salm et al. 1994)
Spinale Läsionen (traumatisch, demyelinisierend)	(Yokota et al. 1991)
M. Parkinson unter Therapie mit LDOPA (meist mit nächtlichen Wirkfluktuationen assoziiert)	(Lang 1987; Fazzini et a1.1989; Sandyk et al. 1987)
Seltene Assoziationen bzw. Kasuistiken
Hyper- und Hypothyreose, Hyperparathyreodismus	(Schlienger 1985; Roquer et al.1992)
Folsäure- und Vitamin-131 2-Mangel	(Botez et al. 1976; Botez u. Lambert 1977)
Porphyrie	(Hellmann u.Tschudy 1962)
Familiäre Amyloid-Neuropathie	(Salvi et al. 1990)
Primäre Amyloidose	(Heinze et al. 1967)
Teleangiektasien der Beine	(Metcalfe et al. 1986)
Pharmakologisch induzierte RLS
Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonusten (Neuroleptika, Metoclopramid, Sulpirid)	(Vahedl et al. 1994;Walters 1995; Hening et al. 1995)
Tri- und Tetrazyklische Antidepressiva	(Ware et al. 1984)
Mianserin	(Paik et al. 1989)
Lithium	(Heilmann uChristie 1986;Terao et al. 1991)
H2-Blocker (Cimetidin)	(O’Sullivan u.Greenburg 1993)
Koffein Östrogene?	(Lutz 1978: Walters 1995)

SCHLAFSTÖRUNGEN BEIM RLS-SYNDROM
90% der RLS-Patienten geben an, unter Schlafstörungen zu leiden. Der Schlafmangel führt dazu, daß die Betroffenen tagsüber erschöpft sind und sich müde fühlen. Eine über viele Jahre andauernde Erkrankung kann zu Leistungsabfall, Konzentrationsstörungen und depressiven Verstimmungen führen. Eine Abgrenzung der Symptomatik der RLS-induzierten Schlafstörung ist unbedingt von Atmungsstörungen im Schlaf, der Schlaf-Apnoe, abzugrenzen, da diese ganz andere therapeutische Maßnahmen erfordert. Das Schlafprofil eines RLS-Patienten ist durch eine verlängerte Einschlafzeit, erhöhte Anteile von Wachphasen und leichtem Schlaf sowie durch eine Verringerung des REM-Schlafs gekennzeichnet.

PATHOPHYSIOLOGIE UND ÄTIOLOGIE DES RLS
Die Erfolge opioider und dopaminerger Medikation beim RLS lassen immerwieder die Fragestellung aufkeimen bezüglich der Beteiligung dopaminerger oder noradrenerger Transmitter und des Opiatsystems an der Pathogenese des RLS. So hebt der Opiatantagonist Naloxon die positiven Effekte von Opiaten auf RLS wieder auf. Ferner wird eine Überaktivität des Sympathicus mit peripherer Vasokonstriktion als pathogenetisch verstärkender Faktor diskutiert.

PHARMAKOTHERAPIE DES IDIOPATHISCHEN RLS
1 L-Dopa:
Die Behandlung mit L-Dopa ist bisher am besten untersucht und gilt als Therapie erster Wahl. Es zeigt sich, daß L-Dopa sowohl die Anzahl nächtlicher periodischer Beinbewegungen als auch die subjektiv unangenehmen sensiblen Symptome sowie der Bewegungsdrang des RLS reduziert. Die Gabe einer einmaligen abendlichen Dosis von 100 bis maximal 200 mg Levodopa/25-50 mg Benserazid führte in einer kontrollierten Cross-over-Studie zu einer deutlichen Beschwerdeabnahme im Sinne einer subjektiv verbesserten Lebens- und Schlafqualität, mit einer verlängerten Gesamtschlafzeit, verkürzter Einschlafzeit sowie einer gering verbesserten Schlafeffizienz. Der Wirkungsmechanismus des L-Dopa ist bisher nicht bekannt. Im Gegensatz zum M. Parkinson liegt beim RLS in der Substantia nigra kein L-Dopa-Mangel vor.

Dopaminagonisten:
Falls Patienten auf die L-DopaTherapie nicht mehr ansprechen oder wird eine immer höhere L-Dopa-Dosis gebraucht, haben sich Dopaminagonisten wie Bromocryptin mit einer abendlichen Dosierung von 7,5 mg als effektiv und verträglich erwiesen’81 Der Dopaminagonist Pergolid in einer Dosierung von 0.05-1,0 g mit einer günstigen Halbwertzeit von 27 Std. zeigte noch günstigere Eigenschaften für die Therapie des RLS.

Opiate:
Opiate wurden bereits in den 60-igerJahren zur Therapie des RLS eingesetzt. Besonders effektiv erwies sich das Dihydrocodein, das sich durch eine lange Halbwertszeit auszeichnet. In den USA wurden gute Erfolge mit der Anwendung von Methadon über längere Zeiträume erzielt.

Benzodiazepine:
Die meisten Erfahrungen bei der Therapie mit Benzodiazepinen bestehen beim Clonazepam. Eine intermittierende Clonazepam-Therapie hat sich besonders in Krisenzeiten des RLS bewährt. Bei einer längerfristigen Therapie sind aufgrund von “Overhang-Effekten”, Toleranzentwicklung und Kontraindikation beim gleichzeitigen Schlafapnoe-Synrome für eine langfristige Therapie nicht geeignet.

Magnesium:
Jüngere Studien haben zumindest eine Beteiligung von Magnesium-Mangel an der Pathogenese des RLS belegt. Schon seit längerem wird Magnesium-Mangel eine Rolle bei Patienten mit Pavor nocturnus, begleitet von nächtlichen motorischen und Sprach-Automatismen sowie bei Bruxismus (nächtliches Zähneknirschen) zugeordnet.(`) Eine rumänische Arbeitsgruppe fand bei verschiedenen Parasomnien Spasmophilien mit Chvostek (Zuckungen des vom Fazialis innervierten Gesichtsmuskels infolge Übererregbarkeit des Nervensystems) und Trousseau (Handmuskelkrampf mit Pfötchenstellung der Finger) Zeichen sowie neuromuskuläre spasmophilische Übererregbarkeit. Auch Ängstlichkeit und Depressionen traten in Verbindung mit dem RLS-Syndrom auf. Die Rumänen konnten wie auch bei anderen Formen der Schlaflosigkeit beim RLS-Syndome einen Magnesiummangel nachweisen.”” Magnesium blockiert den Ca-Einstrom an Calciumkanälen und verhindert eine Ca-Überladung der Zellen. Die Beteiligung von Magnesium an der Pathogenese des RLS konnte bisher von anderen Arbeitsgruppen nicht bestätigt werden.

Apotheker
Jens Bielenberg
Sandkuhle 3
25524 Itzehoe

Literatur:

• Lavigne,GC.;Montplaisir,JY; “Restless legs syndrome and sleep bruxism: Prevalence and assoociation among Canadians” Sleep 17:739-43
• Protokoll einer Fortbildungsveranstaltung 1.10. Bonn; Prof. Oertel, Großhadern, Dr.Trenkwalder, München
• Walker, S.; et al: “Sleep complaints are common in a dialysis unit”; Am J Kid Dis 26,995:751-56
• Collado Seidel, V.; et al: “Clinical and biochemical findings in uremic patients” – “With and without RLS-Syndrome”; Am J Kid Dis 1997
• Ekbom, KA.; “Restless legs syndrome”; Neurology, 10. 1960:868-73
• Hening,WA.: “Successful longterm-therapy of the restless legs syndrome with opioid medications” Sleep research 18,1989:241
• Lang, AE.; “Restless Legs syndrome and Parkinson Disease: insight in pathophysiology”; Clin Neuropharmacol, 10; 1987:474-478
• Walters, AS.; Hening, WA.; Kavey, N.; Chokroverty,5.: “A double blind randomized cross over trial of bromocryptine and placebo in restless legs syndrome”; Ann Neurol 24;1988:225-37
• Trzepac, PT.; et al: “Response to opiodis in three patients with restless legs syndrome”; Am j Psychitry 141,1984:993-95
• Popoviciu, L; et aI: “Clinical, EEG, electromyograhic and polysomnographical studies in restless legs syndrome caused by magnesium deficiency”; In: Magnesium 1993,155 163.